Особенности гипертензивной линии крыс НИСАГ

крысаЛиния НИСАГ была получена в Институте цитологии и генетики СО РАН из популяции крыс Вистар. Селекцию проводили на увеличение гипертензивной реакции в условиях мягкого эмоционального стресса, вызванного помещением животного на 30 мин в тесную проволочную клетку. В результате селекции (более 30 поколений инбридинга) была получена линия крыс НИСАГ, которая характеризуется повышением АД не только при действии стресса, но также и в исходном состоянии. Систолическое базальное АД  у самок составляет в среднм — 150-160 мм.рт.ст. и у самцов — 160-170 мм.рт.ст. Систолическое АД при стрессе повышается в среднем на 25-30 мм.рт.ст. по сравнению с базальным уровнем и составляет 175 и 200 мм.рт.ст. у самок и самцов, соответственно (Markel 1992). Было показано, что линия НИСАГ высокоинбредная (Адаричев и соавт. 1996).

У крыс линии НИСАГ найдены морфологические изменения миокарда и артериальных сосудов, характерные для гипертонии, нарушения  в нейромедиаторной адренергической системе головного мозга и биохимические изменения на уровне клеточных мембран, а именно, изменения в ион-транспортирующих системах клетки (Markel et al. 1999). Последнее непосредственно влияет на сократимость сердечной мышцы, тонус гладкомышечной стенки сосудов, на общий объем жидкости в организме и объем циркулирующей крови, то есть на физиологические параметры, изменение которых может привести к развитию гипертензии.

В трехнедельном возрасте крысята НИСАГ имеют такой же уровень АД, как и крысята Вистар (102±4,3 и 103±3,2 мм рт. ст., соответственно) (Markel et al. 1999). Эти животные не различаются по показателям массы тела, величине объема мозгового вещества надпочечников и размерам хромаффиноцитов. Тем не менее, стереоморфометрический анализ хромаффиноцитов надпочечников уже в этом возрасте  позволил обнаружить четкие различия между линиями НИСАГ и WAG в содержании ультраструктур, характеризующих биосинтетическую активность клеток. Так, у крыс линии НИСАГ хромаффиноциты имели более высокие, чем у нормотензивных животных, значения объемной доли шероховатой ЭПС, свободных рибосом и, что особенно важно, осмофильных, т.е. зрелых хромаффинных гранул. Доля таких гранул в хромаффиноцитах надпочечника крысы составила около 83%, тогда как у Вистар – 61%.  У 6-месячных крыс линии НИСАГ, имеющих высокое АД, была выявлена значительная гипертрофия мозгового вещества надпочечников, объем которого был в 3,4 раза больше, чем у крыс WAG, что обусловлено гиперпластическими и гипертрофическими изменениями хромаффиноцитов надпочечников. Разрастание хромаффинной ткани сопровождалось и появлением ее в зонах коры надпочечников (Бузуева и соавт. 2006).

Таким образом, у крыс линии НИСАГ в препубертатном периоде онтогенеза до установления высокого АД увеличена гормон-синтетическая активность мозгового вещества надпочечников, возможно, обуславливающая их повышенную стресс-реактивность. У взрослых крыс НИСАГ при выраженной артериальной гипертензии происходят значительные гиперпластические и гипертрофические изменения хромаффиноцитов, свидетельствующие о высокой активности симпато-адреналовой системы (Бузуева и соавт. 2006).

стрессВ надпочечниках крыс НИСАГ, по сравнению с крысами Вистар, увеличено содержание адреналина и повышена активность фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы, что свидетельствует об увеличении синтеза адреналина (Шорин и соавт. 1990b). Концентрация норадреналина в плазме крови при легком эмоциональном стрессе (взятии в руки) у крыс линии НИСАГ достоверно повышена по сравнению с крысами линии WAG. Кроме того, у крыс линии НИСАГ отмечено повышение содержания мРНК тирозингидроксилазы (ключевой фермент в синтезе катехоламинов) в надпочечниках и гипоталамусе. Таким образом,  крысы НИСАГ характеризуются повышенной активностью симпато-адреналовой системы (Markel et al. 2007).

Концентрация тиреоидных гормонов также выше в крови НИСАГ, чем у крыс Вистар, что в свою очередь может увеличивать чувствительность тканей к катехоламинам (Бузуева и соавт. 2006). У гипертензивных крыс уровень иммунореактивного инсулина ниже, чем у крыс Вистар. Возможно, это связано с повышенной симпатической активностью у крыс НИСАГ и прямым ингибированием секреции инсулина через альфа-адренорецепторы (Шорин и соавт. 1990b).

У крыс НИСАГ изменен также метаболизм глюкозы и липидов. Активность гексокиназы повышена в печени крыс НИСАГ по сравнению с крысами Вистар, что свидетельствует об увеличении потока глюкозы в клетки. Однако, глюкоза не запасается в виде гликогена, так как его содержание в гепатоцитах крыс НИСАГ снижено. Сочетание низкого уровня иммунореактивного инсулина и высокой концентрации свободных жирных кислот в крови, вероятно, приводит к торможению гликолиза и окислению глюкозы в цикле Кребса, а это, в свою очередь, создает избыток  глюкозо-6-фосфата (Шорин и соавт. 1990b).

Сахарная нагрузка выявила снижение толерантности к глюкозе крыс НИСАГ. Таким образом, генетически обусловленное повышение активности симпатоадреналовой и тиреоидной систем у крыс НИСАГ приводит к снижению уровня иммунореактивного инсулина в крови, активации липолиза и нарушению толерантности к глюкозе (Шорин и соавт. 1990b).

Лимфатическая система крыс  НИСАГ тоже изменена (Шорин и соавт. 1990a). Снижена масса и общая площадь сечения тимуса за счет уменьшения размеров как коркового, так и мозгового вещества, а доля соединительной стромы увеличена. В междольковых перегородках и капсулах тимуса встречаются в большом количестве жировые клетки. В основании септ и больших трабекул наблюдается скопление плазматических клеток, эозинофильных гранулоцитов, тучных клеток и макрофагов. Инфильтраты из плазматических клеток часто располагаются между слоями капсулы, а также между внутренним слоем капсулы и периферией коркового вещества. Кроме этого, плазматические клетки в виде крупноочаговых и мелкоочаговых скоплений присутствуют на границе коркового и мозгового вещества и в мозговом веществе (Шорин и соавт. 1990b). В состав плазмоцитарных очагов входят плазмобласты (в том числе в состоянии митоза), незрелые и зрелые плазматические клетки, клетки Мота. Развитие активной плазмоцитарной реакции свидетельствует о наличии антигена в паренхиме и строме тимуса. Следует отметить скопления эпителиальных клеток вокруг септальных и, преимущественно, медуллярных венул расположенных в области кортикомедуллярного соединения.

 Размер лимфатических узлов за счет увеличения зоны мозгового вещества значимо больший у крыс НИСАГ. У них же капсула лимфатических узлов инфильтрована плазматическими клетками (Шорин и соавт. 1990b).